Científicos de EE.UU. han descubierto cómo generar de manera rápida, precisa y barata células inmunitarias para atacar cánceres e infecciones y para corregir enfermedades autoinmunes <Los linfocitos T, como el de la imagen de la portada, tienen la capacidad de reconocer y destruir células infectadas o tumorales<. 

El avance, presentado ayer en la edición electrónica de la revista Nature, tiene el potencial de transformar las llamadas terapias celulares y de aumentar el número de personas con cáncer que se benefician de inmunoterapias.

La investigación se ha realizado con linfocitos T, un tipo de células inmunitarias que tienen la capacidad de reconocer y destruir células infectadas o cancerosas. Desde hace décadas se han intentado reprogramar los linfocitos T para que ataquen con precisión células enemigas. Sin embargo, las dificultades de la reprogramación han limitado hasta ahora su uso a un número reducido de pacientes.

La nueva técnica puede convertir la terapia con linfocitos en el equivalente de lo que el Ford T fue en la historia del automóvil. Al abaratar y acelerar la producción de linfocitos, puede hacer que la terapia deje de ser excepcional para convertirse en habitual.

“Preveo que esta nueva tecnología revolucionará el campo de las terapias celulares para el cáncer”, declara el oncólogo Antoni Ribas, coautor de la investigación, de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA). “En los próximos tres años, veremos aparecer muchas nuevas estrategias para tratar el cáncer basadas en este método”.

El avance abre la vía a ofrecer la terapia inmunitaria a un gran número de pacientes

Para poner el avance en contexto, cabe recordar que la reprogramación de células inmunitarias se ha realizado hasta ahora utilizando virus. Dado que los virus introducen sus genes en las células a las que infectan, son un vehículo apropiado para dotar a los linfocitos de los genes deseados. Estos trabajos han fructificado en terapias como el CART, que trata con éxito algunos cánceres de la sangre y que en Catalunya se aplica en el proyecto Ari del hospital Clínic.

Pese a los avances conseguidos, reprogramar linfocitos con virus suele requerir por lo menos cuatro meses, costar del orden de 300.000 euros y, además, no permite controlar en qué lugar del genoma se insertan los genes.

En la nueva investigación, estos tres inconvenientes se han resuelto reprogramando los linfocitos con la técnica de edición genética CRISPR en lugar de utilizar virus. Ha tenido un papel decisivo Theodore Roth, estudiante de doctorado de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y primer autor del trabajo, que desafió un doble prejuicio. Por un lado, que los virus eran la mejor opción para reprogramar linfocitos. Y sobre todo, que los linfocitos morirían si les introducía fragmentos largos de ADN.

Roth avanzó por ensayo y error. “Hizo un esfuerzo hercúleo”, le reconoce en un comunicado Alex Marson, director de la investigación, también de UCSF. “Probó miles de condiciones diferentes. Theo estaba convencido de que, si encontrábamos las condiciones adecuadas, podíamos superar estos prejuicios que nos limitaban”.

Después de muchos intentos encontró estas condiciones adecuadas. Se basó en la electroporación, que consiste en aplicar un campo eléctrico a las células para aumentar la permeabilidad de sus membranas de modo que pudiera entrar el ADN que les quería introducir. Descubrió que, si mezclaba las proporciones adecuadas de linfocitos, ADN y tijeras moleculares CRISPR, y después exponía la mezcla a un campo eléctrico de la intensidad adecuada, las tijeras CRISPR cortaban el genoma de los linfocitos exactamente en el punto deseado y los nuevos genes se fijaban justo allí.

En un primer experimento para comprobar si la técnica funcionaba, Roth introdujo el gen de una proteína que emite luz verde (la GFP) en diferentes puntos del genoma de los linfocitos. Tal como esperaba, pudo controlar con precisión qué estructuras de las células quería que emitieran luz verde. Después, para mostrar el potencial de la nueva técnica para tratamientos médicos, la puso a prueba con un tipo de cáncer y una enfermedad autoinmune.

La nueva tecnología puede ser útil para tratar infecciones y patologías autoinmunes

Para el cáncer, el equipo de UCSF se asoció a Antoni Ribas, especialista en melanoma y pionero en la aplicación clínica de las inmunoterapias en oncología. Los investigadores dotaron a los linfocitos de receptores capaces de identificar las células de melanoma. Cuando los inyectaron en ratones con melanoma, los linfocitos atacaron las células tumorales sin dañar células sanas. El tratamiento redujo el tamaño de los tumores en los animales tratados y alargó su supervivencia. “Esta técnica se aplicará probablemente al tratamiento de muchos tipos de cáncer en los próximos años”, vaticina Ribas.

“Estamos trabajando frenéticamente para acelerar la llegada de esta técnica al tratamiento de pacientes”, declara Cristina Puig-Saus, coautora de la investigación, de UCLA. Los primeros ensayos clínicos se iniciarán previsiblemente en un plazo de un año, añade Ribas,

“Es una tecnología que nos dará mucha flexibilidad para generar células personalizadas” para el tratamiento del cáncer, valora Alena Gros, directora del grupo de inmunoterapias en el Instituto de Oncología de Vall d’Hebron (VHIO), que no ha participado en el trabajo.

Para la enfermedad autoinmune, los investigadores de UCSF trabajaron con células de tres hermanos afectados por una rara dolencia hereditaria. Los niños tienen una mutación genética que afecta a los linfocitos T y hace que funcionen mal. Concretamente, les falla un subtipo concreto de linfocitos T llamados reguladores, que son esenciales para mantener bajo control a otras células inmunitarias y evitar que ataquen tejidos del propio cuerpo –que es lo que define las enfermedades autoinmunes-. Con la nueva técnica de edición genética de linfocitos, los investigadores han corregido la mutación que causa la enfermedad autoinmune.

“Este es un método rápido y flexible que puede utilizarse para alterar, potenciar y reprogramar los linfocitos T de modo que podamos mitigar la respuesta inmunitaria excesiva que vemos en las enfermedades autoinmunes”, destaca el director de la investigación, Alex Marson. Se abre así una nueva vía de investigación para explorar el potencial de esta técnica de cara al tratamiento de las más de 140 enfermedades en las que los linfocitos T atacan por error el propio organismo, algunas de ellas tan prevalentes como la psoriasis, la celiaquía, la artritis reumatoide o la diabetes tipo 1.

Más allá del cáncer y las enfermedades autoinmunes, la técnica también puede ser útil para tratar enfermedades infecciosas, ya que los linfocitos T tienen un papel destacado en la protección del organismo frente a infecciones. “Aún no estamos seguros de qué infecciones concretas se podrán tratar con linfocitos T reprogramados. Estamos trabajando con otros grupos de investigación para explorar la posibilidad de dirigirlos contra el VIH y contra infecciones como el citomegalovirus, que puede causar complicaciones graves en pacientes inmunodeprimidos, entre ellos los receptores de trasplantes”, explica Marson por correo electrónico.

“Pienso que puede aportar un gran cambio en el tratamiento de infecciones”, coincide Ribas, para quien “la técnica que describimos abre unas posibilidades inmensas. Es como hacer legos. Podemos poner y quitar piezas a los linfocitos, ver qué funciona y qué no. Y podemos hacerlo de manera rápida, sencilla y asequible. Cuando aparece una nueva técnica que permite que mucha gente la utilice para investigar, como en este caso, inevitablemente surgirán nuevas ideas, posibles aplicaciones en las que ni hemos pensado”.